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- Title
Indolo-Phakelline als β5-spezifische nichtkovalente Proteasom-Inhibitoren.
- Authors
Beck, Philipp; Lansdell, Theresa A.; Hewlett, Nicole M.; Tepe, Jetze J.; Groll, Michael
- Abstract
Das Proteasom ist ein etabliertes Angriffsziel zur Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen. Die Anwendung von Proteasominhibitoren ist jedoch auf Blutkrebs beschränkt, da ihre peptidischen Grundgerüste und reaktiven Kopfgruppen ungünstige pharmakodynamische Eigenschaften mit sich bringen. Die Entdeckung neuer Leitstrukturen ist somit von grundlegender Bedeuteutung. Hier stellen wir die erste Kristallstruktur des Proteasoms im Komplex mit einem Indolo-Phakellin vor, das sich strukturell von allen bisheringen Inhibitoren signifikant unterscheidet und einen einzigartigen, nichtkovalenten Bindemodus aufweist. Das pentacyclische Alkaloid bindet ausschließlich und spezifisch in die S3-sub-Tasche des proteasomalen β5-Substratbindekanals und wird durch eine Halogenbrücke mit dem Proteinrückgrat stabilisiert. Der Ligand bietet ein ideales Grundgerüst für die strukturbasierte Entwicklung von Untereinheit-spezifischen nichtpeptidischen Proteasomhemmstoffen.
- Publication
Angewandte Chemie, 2015, Vol 127, Issue 9, p2872
- ISSN
0044-8249
- Publication type
Article
- DOI
10.1002/ange.201410168