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- Title
Strukturbasiertes Design von Hemmstoffen der Aspartylprotease Endothiapepsin mittels dynamischer kombinatorischer Chemie.
- Authors
Mondal, Milon; Radeva, Nedyalka; Köster, Helene; Park, Ahyoung; Potamitis, Constantinos; Zervou, Maria; Klebe, Gerhard; Hirsch, Anna K. H.
- Abstract
Strukturbasiertes Design (SBD) wird für den Entwurf und/oder die Optimierung neuer Hemmstoffe für biologische Targets verwendet. Während De-novo-SBD selten benutzt wird, befassen sich Berichte über SBD meistens mit der Optimierung eines anfänglichen Hits. Dynamische kombinatorische Chemie (DKC) hat sich bei der die Identifizierung biologisch aktiver Liganden bewährt, da sie es dem Target ermöglicht, die Synthese der stärksten Binder zu steuern. Aus einer Bibliothek möglicher Hemmstoffe (Acylhydrazone), aus je fünf Aldehyden und Hydraziden erzeugt, haben wir mithilfe von DKC den besten Binder identifiziert. Nach Zugabe der Aspartylprotease Endothiapepsin haben wir die an das Protein gebundenen Bibliotheksmitglieder mittels Sättigungstransferdifferenz(STD)-NMR-Spektroskopie charakterisiert. Cokristallstrukturen bestätigen den vorhergesagten Bindungsmodus der beiden stärksten Hemmstoffe und zeigen, dass die Kombination von De-novo-SBD und DKC eine effiziente Identifizierung und Optimierung von Hits ermöglicht.
- Publication
Angewandte Chemie, 2014, Vol 126, Issue 12, p3324
- ISSN
0044-8249
- Publication type
Article
- DOI
10.1002/ange.201309682