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- Title
Lösung des Problems mangelnder oraler Verfügbarkeit cyclischer Hexapeptide: Entwicklung eines selektiven, oral verfügbaren Liganden für das Integrin αvβ3.
- Authors
Weinmüller, Michael; Rechenmacher, Florian; Kiran Marelli, Udaya; Reichart, Florian; Kapp, Tobias G.; Räder, Andreas F. B.; Di Leva, Francesco Saverio; Marinelli, Luciana; Novellino, Ettore; Muñoz‐Félix, José M.; Hodivala‐Dilke, Kairbaan; Schumacher, Adi; Fanous, Joseph; Gilon, Chaim; Hoffman, Amnon; Kessler, Horst
- Abstract
Ein systematischer Ansatz für die Entwicklung oral verfügbarer wie auch biologisch aktiver, cyclischer, N‐methylierter Hexapeptide als hoch affine Liganden für das Integrin αvβ3 beruht auf zwei Konzepten: a) Screening systematisch entwickelter Peptidbibliotheken mit räumlicher Diversität und b) Maskierung der Peptidladung mithilfe lipophiler Schutzgruppen. Die Schlüsselschritte dieser Methode sind 1) Erstellung einer kombinatorischen Bibliothek N‐methylierter Analoga des Stammpeptids cyclo(d‐Ala‐Ala5); 2) Auswahl der cyclischen Peptide mit der höchsten intestinalen Permeabilität; 3) Design von Unterbibliotheken mit der biologisch aktiven RGD‐Sequenz in allen möglichen Positionen; 4) Auswahl der besten Liganden für RGD‐erkennende Integrinsubtypen; 5) Optimierung der Affinität und Selektivität durch zusätzliche Ala‐zu‐Xaa‐Substitutionen; 6) Schützen der geladenen funktionalen Seitengruppen nach dem Prodrug‐Konzept zur Wiederherstellung der intestinalen und oralen Permeabilität; 7) Nachweis der biologischen Aktivität in Mäusen nach oraler Gabe. Die orale Bioverfügbarkeit von Peptiden ist hauptsächlich aufgrund des Transports durch die Epithelzellen in den Blutkreislauf limitiert. Die Entwicklung von oral verfügbaren wie auch biologisch aktiven, cyclischen, N‐methylierten Hexapeptiden mithilfe eines systematischen Ansatzes durch das Screening permeabler und räumlich diverser Peptidbibliotheken und durch das Maskieren der Peptide mit lipophilen Schutzgruppen führte zu oral aktiven Liganden für den Integrinsubtyp αvβ3.
- Subjects
PRODRUGS
- Publication
Angewandte Chemie, 2017, Vol 129, Issue 51, p16624
- ISSN
0044-8249
- Publication type
Article
- DOI
10.1002/ange.201709709