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- Title
Multipotente Liganden mit kombinierter Cholinesterase- und Monoaminooxidase-Inhibition sowie Histamin-H<sub>3</sub>R-Antagonismus bei neurodegenerativen Erkrankungen.
- Authors
Bautista ‐ Aguilera, Óscar M.; Hagenow, Stefanie; Palomino ‐ Antolin, Alejandra; Farré ‐ Alins, Víctor; Ismaili, Lhassane; Joffrin, Pierre ‐ Louis; Jimeno, María L.; Soukup, Ondřej; Janočková, Jana; Kalinowsky, Lena; Proschak, Ewgenij; Iriepa, Isabel; Moraleda, Ignacio; Schwed, Johannes S.; Romero Martínez, Alejandro; López ‐ Muñoz, Francisco; Chioua, Mourad; Egea, Javier; Ramsay, Rona R.; Marco ‐ Contelles, José
- Abstract
Die Therapie von komplexen neurodegenerativen Erkrankungen erfordert eine Entwicklung von Multitarget ‐ orientierten Wirkstoffen. Durch strukturelle Optimierung des neuroprotektiven Liganden ASS234 mittels Integration etablierter Pharmakophore des Histamin ‐ H3 ‐ Rezeptors (H3R) konnten neuartige Indolderivate mit inhibitorischer Aktivität an Acetylcholin ‐ /Butyrylcholinesterasen und Monoaminooxidasen A und B sowie am H3R erzielt werden. Diese zeigten ein ausbalanciertes Wirkprofil an den gewünschten Targets in zumeist nanomolaren Konzentrationsbereichen. Weiterführende In ‐ vitro ‐ Untersuchungen zeigten antioxidative und neuroprotektive Fähigkeiten sowie die Überwindung der Blut ‐ Hirn ‐ Schranke. Mit diesem vielversprechenden Wirkprofil zeigte Contilisant (bei 1 mg kg−1 i.p.) eine signifikante Verbesserung von Lipopolysaccharid ‐ induzierten kognitiven Defiziten. Mehrere Treffer auf einmal: Die Therapie von multifaktoriellen Erkrankungen verlangt eine Modulation von multiplen Targets, was insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen eine große Herausforderung darstellt. Das Design von Multitarget ‐ orientierten Liganden, die die Blut ‐ Hirn ‐ Schranke überwinden, ist eine komplexe Aufgabe. Die hier beschriebenen Liganden beeinflussen vier Neurotransmitter ‐ abbauende Enzyme sowie den Histamin ‐ H3 ‐ Rezeptor als prokognitiven G ‐ Protein ‐ gekoppelten Rezeptor simultan.
- Publication
Angewandte Chemie, 2017, Vol 129, Issue 41, p12939
- ISSN
0044-8249
- Publication type
Article
- DOI
10.1002/ange.201706072