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- Title
Evidence of the modulation of mRNA splicing fidelity in humans by oxidative stress and p53.
- Authors
Disher, Kim; Skandalis, Adonis
- Abstract
The majority of human genes generate mRNA splice variants and while there is little doubt that alternative splicing is an important biological phenomenon, it has also become apparent that some splice variants are associated with disease. To elucidate the molecular mechanisms responsible for generating aberrant splice variants, we have investigated alternative splicing of the human genes HPRT and POLB following oxidative stress in different genetic backgrounds. Our study revealed that splicing fidelity is sensitive to oxidative stress. Following treatment of cells with H2O2, the overall frequency of aberrant, unproductive splice variants increased in both loci. At least in POLB, splicing fidelity is p53 dependent. In the absence of p53, the frequency of POLB splice variants is elevated but oxidative stress does not further increase the frequency of splice variants. Our data indicate that mis-splicing following oxidative stress represents a novel and significant genotoxic outcome and that it is not simply DNA lesions induced by oxidative stress that lead to mis-splicing but changes in the alternative splicing machinery itself. La plupart des gènes humains produisent des variants d’épissage de l’ARNm et, bien qu’il y ait peu de doute que l’épissage alternatif constitue un phénomène biologique important, il a été découvert également que certains variants sont associés à des maladies. Afin d’élucider les mécanismes moléculaires responsables de la production de variants d’épissage aberrants, les auteurs ont étudié l’épissage alternatif chez les gènes humains HPRT et POLB suite à un stress oxydatif dans différents fonds génétiques. Les résultats indiquent que la fidélité de l’épissage est sensible au stress oxydatif. Après traitement des cellules avec du H2O2, la fréquence globale de variants aberrants et improductifs s’est accrue pour les deux gènes. Chez POLB à tout le moins, la fidélité de l’épissage dépend de p53. En l’absence de p53, la fréquence de variants d’épissage pour POLB est accrue tandis que les stress oxydatif n’entraîne pas de hausse additionnelle de la fréquence des variants. Ces données indiquent que l’épissage incorrect survenant après un stress oxydatif représente une issue génotoxique nouvelle et significative. De plus, ce ne sont pas simplement les lésions causées à l’ADN par le stress oxydatif qui entraînent l’épissage incorrect mais bien des changements dans le processus de l’épissage lui-même.
- Subjects
MESSENGER RNA; OXIDATIVE stress; P53 antioncogene; RNA splicing; HUMAN genetics; GENES
- Publication
Genome, 2007, Vol 50, Issue 10, p946
- ISSN
0831-2796
- Publication type
Article
- DOI
10.1139/G07-074