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- Title
YC-1 enhances the responsiveness of tolerant vascular smooth muscle to glyceryl trinitrate.
- Authors
McLaughlin, Brian E; O'Reilly, Deirdre A; Marks, Gerald S; Brien, James F; Nakatsu, Kanji
- Abstract
A major limitation of the use of organic nitrates in cardiovascular medicine is the development of tolerance, which has been attributed, in part, to a decrease in their metabolic activation in the vascular smooth muscle cell. Recently, 3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazole (YC-1) was shown to potentiate vascular smooth muscle responsiveness to glyceryl trinitrate (GTN), sodium nitroprusside, and the nitric oxide donor NOC 18, in organic nitrate-naïve vascular smooth muscle. We used GTN-tolerant rabbit aortic rings (RARs) to test the hypothesis that a non-vasorelaxant concentration of YC-1 enhances the ability of the prototypical organic nitrate GTN to relax vascular smooth muscle and elevate intravascular cGMP under conditions of GTN tolerance. Treatment with YC-1 (3 µM) produced a left shift of the GTN concentration-response curve and decreased the EC[sub 50] value for GTN-induced relaxation in both GTN-tolerant and non-tolerant RARs (P < 0.05). Intravascular cGMP elevation induced by GTN was enhanced in the presence of YC-1 in GTN-tolerant and non-tolerant RARs (P < 0.05). These observations indicate that YC-1, or similarly acting drugs, may be useful in overcoming the tolerance that develops during sustained GTN therapy, and that its mechanism may involve enhanced cGMP formation.Key words: glyceryl trinitrate, 3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazole (YC-1), organic nitrate tolerance, cGMP, vasorelaxation.Une limite majeure de l'emploi des nitrates organiques en médecine cardio-vasculaire est l'apparition d'une tolérance, qui a été attribuée, en partie, à une diminution de leur activation métabolique dans la cellule musculaire lisse de la paroi vasculaire. Récemment, des travaux ont révélé que le 3-(5'-hydroxyméthyl-2'-furyl)-1-benzylindazole (YC-1) potentialise la réactivité du muscle lisse vasculaire au trinitrate de glycéryle (GTN), au nitroprussiate de sodium et au donneur de monoxyde d'azote, NOC 18, dans le muscle lisse vasculaire naïf traité aux nitrates organiques. Dans la présente étude, des anneaux aortiques de lapins (AAL) tolérants au GTN ont été utilisés pour vérifier l'hypothèse que l'YC-1, en concentration non vasorelaxante, augmente la capacité du nitrate organique prototypique GTN à relaxer le muscle lisse vasculaire et à augmenter le taux de GMPc intravasculaire dans des conditions de tolérance au GTN. Le traitement à l'YC-1 (3 µM) a provoqué un déplacement vers la gauche de la courbe concentration-réponse au GTN, et diminué la valeur de CE[sub 50] pour ce qui est de la relaxation induite par le GTN dans les AAR non tolérants et tolérants au GTN (P < 0,05). L'augmentation du taux de GMPc intravasculaire, induite par le GTN, a été stimulée en présence d'YC-1 tant dans les AAR non tolérants que tolérants au GTN (P < 0,05). Ces observations indiquent que l'YC-1, ou des médicaments d'action similaire, pourrait être utile pour prévenir l'apparition d'une tolérance durant un traitement prolongé au GTN, et que son mécanisme pourrait impliquer une production accrue de GMPc.Mots clés : trinitrate de glycéryle, 3-(5'-hydroxyméthyl-2'-furyl)-1-benzylindazole (YC-1), tolérance aux nitrates organiques, GMPc, vasorelaxation.[Traduit par la Rédaction]
- Subjects
MUSCLES; NITROGLYCERIN; NITRATES; NITROGEN compounds
- Publication
Canadian Journal of Physiology & Pharmacology, 2001, Vol 79, Issue 1, p43
- ISSN
0008-4212
- Publication type
Article