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- Title
Role of connexins in microvascular dysfunction during inflammation.
- Authors
Tyml, Karel
- Abstract
In arterioles, a locally initiated diameter change can propagate rapidly along the vessel length (arteriolar conducted response), thus contributing to arteriolar hemodynamic resistance. The response is underpinned by electrical coupling along the arteriolar endothelial layer. Connexins (Cx; constituents of gap junctions) are required for this coupling. This review addresses the effect of acute systemic inflammation (sepsis) on arteriolar conduction and interendothelial electrical coupling. Lipopolysaccharide (LPS; an initiating factor in sepsis) and polymicrobial sepsis (24 h model) attenuate conducted vasoconstriction in mice. In cultured microvascular endothelial cells harvested from rat and mouse skeletal muscle, LPS reduces both conducted hyperpolarization-depolarization along capillary-like structures and electrical coupling along confluent cell monolayers. LPS also tyrosine-phosphorylates Cx43 and serine-dephosphorylates Cx40. Since LPS-reduced coupling is Cx40- but not Cx43-dependent, only Cx40 dephosphorylation may be consequential. Nitric oxide (NO) overproduction is critical in advanced sepsis, since the removal of this overproduction prevents the attenuated conduction. Consistently, (i) exogenous NO in cultured cells reduces coupling in a Cx37-dependent manner, and (ii) the septic microvasculature in vivo shows no Cx40 phenotype. A complex role emerges for endothelial connexins in sepsis. Initially, LPS may reduce interendothelial coupling and arteriolar conduction by targeting Cx40, whereas NO overproduction in advanced sepsis reduces coupling and conduction by targeting Cx37 instead. Dans les artérioles, une modification locale du diamètre peut se propager rapidement le long du vaisseau (réponse de conduction artériolaire), et ainsi contribuer à la résistance hémodynamique artériolaire. La réponse est renforcée par un couplage électrique le long de la couche endothéliale artériolaire. Les connexines (Cx ; constituants des jonctions lacunaires) sont nécessaires pour ce couplage. La présente synthèse traite de l'effet d'une inflammation systémique aiguë (sepsie) sur la conduction artériolaire et le couplage électrique inter-endothélial. Le lipopolysaccharide (LPS ; facteur déclenchant de la sepsie) et la sepsie polymicrobienne (modèle 24 h) atténuent la vasoconstriction induite chez les souris. Dans des cellules endothéliales microvasculaires cultivées provenant du muscle squelettique de rat et de souris, le LPS réduit tant l'hyperpolarisation-dépolarisation le long des structures de type capillaire que le couplage électrique le long de monocouches confluentes de cellules. De plus, le LPS phosphoryle la tyrosine de Cx43 et déphosphoryle la sérine de Cx40. Comme la diminution du couplage par le LPS est dépendante de Cx40, mais pas de Cx43, seule la déphosphorylation de Cx40 pourrait être importante. La surproduction de monoxyde d'azote (NO) joue un rôle crucial dans la sepsie avancée, puisque son élimination prévient l'atténuation de la conduction. Systématiquement, (i) le NO exogène dans les cellules cultivées réduit le couplage de façon dépendante de Cx37, et (ii) la microvasculature septique in vivo ne montre aucun phénotype Cx40. Les connexines endothéliales semblent avoir un rôle complexe dans la sepsie. Ainsi, dans la phase initiale, le LPS peut diminuer le couplage inter-endothélial et la conduction artériolaire en ciblant Cx40, alors que la surproduction de NO dans la sepsie avancée diminue le couplage et la conduction en ciblant plutôt Cx37.
- Subjects
CONNEXINS; MICROCIRCULATION disorders; ANIMAL models of inflammation; SEPSIS; ENDOTOXINS; NITRIC oxide; OXIDIZING agents; GAP junctions (Cell biology); LABORATORY mice
- Publication
Canadian Journal of Physiology & Pharmacology, 2011, Vol 89, Issue 1, p1
- ISSN
0008-4212
- Publication type
Article
- DOI
10.1139/Y10-099